Modelagem Farmacocinética Baseada Fisiologicamente para Preditar Farmacocinética Humana de Solo e Múltiplo Dose de Bitopertin Antecedentes A Bitopertin (RG1678) é um inibidor da recaptação de glicina atualmente em testes de fase 3 para o tratamento da esquizofrenia. Este artigo descreve o uso de modelos farmacocinéticos baseados em fisiologia (PBPK) e dados pré-clínicos para obter informações e prever a farmacocinética clínica de bitopertin. As simulações de farmacocinética foram iniciadas no início da fase de descoberta de fármacos através da integração de propriedades físico-químicas e medidas in vitro em um modelo de rato PBPK. A comparação da farmacocinética prevista pelo modelo de PBPK com os medidos após administração intravenosa e oral em ratos e macacos mostrou uma boa combinação e, portanto, aumentou a confiança de que uma abordagem semelhante poderia ser aplicada para a predição humana. Após a comparação das concentrações plasmáticas previstas com as medidas após doses orais únicas no primeiro estudo clínico, o modelo humano foi refinado e depois aplicado para simular farmacocinética de doses múltiplas. As concentrações plasmáticas clínicas medidas estavam em bom acordo com as predições de PBPK. A área prevista sob a curva de concentração de plasma (AUC) estava dentro de dois dos valores médios observados para todos os níveis de dose. A concentração plasmática máxima (C max) em doses mais altas foi bem predita, mas aproximadamente duas vezes abaixo dos valores observados nas doses mais baixas. Observou-se um aumento ligeiramente inferior ao aumento proporcional da dose em AUC e C max, e simulações de modelos indicaram que, quando a dose excedia 50 mg, a solubilidade limitava a fração de dose absorvida. O refinamento do modelo de absorção com medidas adicionais de solubilidade e permeabilidade melhorou ainda mais a combinação de simulações com dados de dose única observados. A farmacocinética de dose múltipla simulada com o modelo refinado estava em boa concordância com os dados observados. Conclusões A farmacocinética clínica da bitopertin pode ser bem simulada com um modelo mecanizado PBPK. Este modelo suporta um desenvolvimento clínico adicional e fornece um repositório valioso para o conhecimento farmacocinético adquirido sobre a molécula. Material suplementar eletrônico A versão on-line deste artigo (doi: 10.1007s40262-013-0061-x) contém material suplementar, que está disponível para usuários autorizados. Previsões baseadas em dados fisiológicos de Farmacocinética humana De um artigo de Hannah M. Jones, Neil Parrott, Karin Jorga e Thierry Laveacute adaptados para BioSym por Stefan Schafroth Este módulo é baseado em um artigo que desenvolve uma estratégia para prever a farmacocinética humana usando modelagem farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK). Extraímos os conceitos básicos do modelo e o implementamos no MatlabSimulink. 1. Introdução O objetivo do trabalho foi propor e avaliar uma estratégia PBPK para a predição da farmacocinética humana. Em segundo lugar, sua capacidade preditiva foi comparada retrospectivamente com a alometria (dos perfis de concentração plasmática-tempo usando a abordagem Dedrick) para uma série de compostos de F. Hoffmann-La Roche que atingiram o desenvolvimento clínico entre 1998 e 2002. Os compostos selecionados cobriram uma ampla gama de Propriedades fisicoquímicas e áreas terapêuticas. O objetivo final foi determinar as melhores abordagens e estratégias para a predição da farmacocinética humana e fazer alguma recomendação sobre os dados de entrada necessários para previsões mais confiáveis. 2. Estrutura do modelo O modelo de PBPK genérico utilizado neste estudo foi composto por 15 compartimentos, nomeadamente tecido adiposo, osso, cérebro, intestino, coração, rim, fígado, pulmão, músculo, resto do corpo, pele, baço e testículos, que eram Ligados pela circulação sanguínea (arterial e venosa). A cinética de taxa de perfusão limitada foi assumida, cada tecido foi representado por um único compartimento agitado, limitado pelo fluxo sanguíneo. Isso pressupõe que o medicamento se distribua instantaneamente em todo o tecido do fluxo sangüíneo entrante e que não há gradientes de concentração dentro do tecido. O fígado e o rim foram considerados os únicos locais de eliminação. As seguintes equações diferenciais de balanço de massa foram usadas no modelo: Para tecidos que não eliminam (adiposo, osso, cérebro, coração, músculo, pele, baço e testículos) equação 1: VT sdot d CT dt QT sdot C ab - QT sdot C VT onde Q é fluxo sanguíneo (Lh), C é concentração (mgL), V é volume (L), T é tecidos, ab é sangue arterial, concentração de tecido venoso (v) (CTV) é CT (KpTb. P) B. P é relação sangue para plasma e t é tempo. Para o fígado (equação 2): V LI sdot d C LI dt QH sdot C ab Q GU sdot C vGU Q SL sdot C vSL - Q LI sdot C vLI - in vivo CL int, u sdot C vLI, u onde LI é fígado , H é hepática, GU é intestino, SL é um baço Q LI QHQ GU Q SL. C vLI, u é concentração de fígado venoso não ligado, CL int, u é escalado, não ligado in vivo CL int (Lh). Para o rim (equação 3): V KI sdot d C KI d t Q KI sdot C ab - Q KI sdot C vKI - CL R, u sdot C vKI, você
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